Caracterización de una serie de pacientes
con glucogenosis tipo III y IX: hallazgos del mayor
estudio de seguimiento a largo plazo en Latinoamérica

 V. Bindi¹, H. D. Eiroa², L. P. Gravina³, C. Alonso,⁴ C. Crespo³

199 Medicina Infantil 2025; XXXII [ver artículo completo en PDF]                                                                               

RESUMEN
Introducción: Las glucogenosis hepáticas (GSD, del inglés glycogen storage diseases) son errores congénitos del metabolismo causados por deficiencias enzimáticas que alteran la síntesis o degradación del glucógeno, afectando principalmente al hígado, el músculo esquelético y el miocardio. La GSD tipo III resulta de la deficiencia de la enzima desramificante, codificada por el gen AGL, con herencia autosómica recesiva. Se reconocen dos formas clínicas: el subtipo IIIa, con compromiso hepático y muscular, y el subtipo IIIb, limitado al hígado. La GSD tipo IX es causada por deficiencia de fosforilasa quinasa, una enzima heterotetramérica cuya actividad depende de diferentes subunidades codificadas por los genes PHKA2, PHKB y PHKG2, que originan las formas α (ligada al X), β y γ2 (autosómicas recesivas), respectivamente. Este estudio describe las características clínicas y la evolución de 16 pacientes con GSD IIIa y 15 con GSD IX, evaluados en un centro de referencia de alta complejidad en Argentina. En GSD IIIa, la mediana de edad al diagnóstico fue de 27,5 meses (rango: 10–195), con inicio de síntomas a los 15 meses (4–179). Los signos más frecuentes fueron hepatomegalia (13/16), hipoglucemia (7/16) y retraso del crecimiento (7/16). Se observó debilidad muscular en 4/16 y elevación de creatinfosfoquinasa en 14/16 al último control. Seis pacientes presentaron miocardiopatía hipertrófica y uno taquicardia sinusal. Cuatro de diez pacientes desarrollaron fibrosis hepática (mediana: 11,6 años). Una deleción in-frame previamente no reportada en AGL representó el 45% de los alelos afectados. No se evidenció correlación entre variantes nulas y complicaciones clínicas. El seguimiento promedio fue de 60,5 meses. En GSD IX, la mediana de edad de inicio de síntomas fue de 11 meses (2–29), siendo menor en GSD IXγ2 que en GSD IXα2 [7 vs. 13 meses; p = 0,023]. La edad al diagnóstico también fue más temprana en γ2 [11 meses] que en α2 [30 meses; p = 0,032]. Seis pacientes con GSD IXγ2 desarrollaron fibrosis hepática entre los 18 meses y los 12,4 años. La evaluación mediante elastografía bidimensional por onda de corte mostró valores de rigidez hepática significativamente mayores en GSD IXγ2 respecto a GSD IXα2 [mediana: 13 vs. 5,45 kPa; p = 0,003]. La variante c.326+1G>C en PHKG2 fue identificada en homocigosis en los 7 pacientes con GSD IXγ2, cinco de los cuales pertenecían a familias de la provincia de Corrientes, lo que sugiere un posible efecto fundador. Este estudio constituye la primera caracterización clínico-molecular de GSD III y IX en Latinoamérica. Los resultados destacan la importancia del seguimiento prolongado y del análisis molecular para lograr un diagnóstico preciso, optimizar el manejo terapéutico individualizado y detectar de manera temprana complicaciones potencialmente graves. 

ABSTRACT
Introduction: THepatic glycogen storage diseases (GSD) are inborn errors of metabolism caused by enzymatic deficiencies that impair glycogen synthesis or degradation, primarily affecting the liver, skeletal muscle, and myocardium. GSD type III results from deficiency of the debranching enzyme, encoded by the AGL gene, and follows an autosomal recessive inheritance pattern. Two clinical subtypes are recognized: type IIIa, involving both liver and muscle, and type IIIb, restricted to the liver. GSD type IX is caused by phosphorylase kinase deficiency, a heterotetrameric enzyme whose activity depends on distinct subunits encoded by the PHKA2, PHKB, and PHKG2 genes, giving rise to the α (X-linked), β, and γ2 (autosomal recessive) forms of the disease, respectively. This study describes the clinical characteristics and disease course of 16 patients with GSD IIIa and 15 with GSD IX evaluated at a tertiary referral center in Argentina. In GSD IIIa, the median age at diagnosis was 27.5 months (range: 10–195), with symptom onset at a median age of 15 months (4–179). The most frequent signs were hepatomegaly (13/16), hypoglycemia (7/16), and growth retardation (7/16). Muscle weakness was observed in 4/16 patients, and elevated creatine phosphokinase levels were recorded in 14/16 at the last followup. Six patients developed hypertrophic cardiomyopathy, and one had sinus tachycardia. Four of ten patients developed liver fibrosis (median age: 11.6 years). An unreported in-frame deletion in AGL accounted for 45% of affected alleles. No correlation was found between null variants and clinical complications. The mean followup time was 60.5 months. In GSD IX, the median age at symptom onset was 11 months (2–29), being lower in GSD IXγ2 compared to GSD IXα2 [7 vs. 13 months; p = 0.023]. The age at diagnosis was also earlier in the γ2 subgroup [11 months] than in the α2 group [30 months; p = 0.032]. Six GSD IXγ2 patients developed liver fibrosis between 18 months and 12.4 years of age. Liver stif fness assessed by two-dimensional shear-wave elastography was significantly higher in the GSD IXγ2 subgroup compared to GSD IXα2 [median: 13 vs. 5.45 kPa; p = 0.003]. The c.326+1G>C variant in PHKG2 was identified in homozygosity in all seven GSD IXγ2 patients, five of whom belonged to families from the province of Corrientes, suggesting a possible founder effect. This study represents the first clinico-molecular characterization of GSD III and IX in Latin America. The findings underscore the importance of long-term follow-up and molecular analysis to achieve accurate diagnosis, optimize individualized therapeutic management, and enable early detection of potentially severe complications.

¹. Médicas. Servicio de Errores Congénitos del Metabolismo.
². Médico. Jefe de Servicio de Errores Congénitos del Metabolismo.
³. Bioquímico. Jefe de Servicio de Laboratorio de Biología Molecular.
Genética.
⁴. Bioquímico. Área de Laboratorios Especializados. Unidad de Genómica.
Hospital de Pediatría Prof. Dr. Juan P. Garrahan..